log P
Lipophilie Physikochemische EigenschaftenDer log P ist der dekadische Logarithmus des Verteilungskoeffizienten P. Experimentell wird der P-Wert in der Regel als Verhältnis der Konzentrationen einer Phase mit n-Octanol und einer Phase mit Wasser bestimmt. Der log P ist ein Mass für die Lipophilie eines pharmazeutischen Wirkstoffs und wird im Drug Discovery unter anderem für eine Abschätzung der Permeabilität, der Absorption und der Bioverfügbarkeit verwendet. Je höher der log P ist, desto höher ist die Lipophilie. Umgekehrt bedeuten negative Werte eine Hydrophilie.synonym: Verteilungskoeffizient, Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient, KOW, P-Wert
DefinitionDer log P ist ein positiver oder negativer Zahlenwert, der unter anderem im Drug Discovery und in der Pharmakologie als Mass für die Lipophilie eines pharmazeutischen Wirkstoffs und eines Wirkstoffkandidaten verwendet wird.
Es handelt sich um den dekadischen Logarithmus des P-Werts (Synonym: KOW). Der P-Wert (partition coefficient) ist ein Verteilungskoeffizient, der mithilfe eines biphasischen Systems und in der Regel mit den beiden Lösungsmitteln n-Octanol und Wasser bestimmt wird. Dabei werden die Konzentrationen in den beiden Phasen bestimmt.
Für die Berechnung des P-Werts wird die Konzentration der Substanz in Octanol durch die Konzentration der Substanz in Wasser geteilt:
P = C (Octanol) / C (Wasser)
Der log P ist der dekadische Logarithmus von P:
log P = log (C (Octanol) / C (Wasser))
Der log P kann nicht nur experimentell, sondern auch rechnerisch bestimmt werden (z.B. XLogP, CLogP, MLogP).
Es soll beachtet werden, dass das Octanol aufgrund der Hydroxygruppe Wasserstoffbrücken ausbilden kann und es im Experiment Wasser enthält. Octanol ist ein langkettiger Alkohol und wird als Modell für die Zellmembran verwendet, die vorwiegend aus amphiphilen Phospholipiden aufgebaut ist.
In diesem Beispiel verteilt sich der Wirkstoff besser in Octanol und ist lipophil. Zum Vergrössern anklicken. Illustration © PharmaWiki
InterpretationEin positiver log P-Wert bedeutet, dass die Konzentration in der Octanolphase höher ist. Je grösser der Wert, desto höher ist die Lipophilie.
Negative Werte bedeuten, dass sich die Substanz besser in die wässrigen Phase verteilt und hydrophil ist. Je tiefer der Wert, desto höher ist die Hydrophilie.
Der log P bezieht sich auf die neutrale (ungeladene) Spezies. Der log D berücksichtigt zusätzlich die Ladung der Substanz.
Anwendungsgebiete- Abschätzung der Lipophilie, Substanzcharakterisierung
- Abschätzung der passiven Diffusion, der Absorption und oralen Bioverfügbarkeit, zum Beispiel mit Lipinskis Rule of Five.
Hydrophile Wirkstoffe gelangen schlecht über Zellmembranen. Auch eine zu hohe Lipophilie wirkt sich negativ auf die Permeabilität aus. Die Rule of Five von Lipinski besagt, dass der log P für drug-likeness den Wert 5 nicht übersteigen soll.
BeispieleFür die Berechnung der folgenden Beispiele wurde die XLogP3-Methode verwendet:
- Alendronsäure: -6.5
- Glucose: -2.6
- Glycerol: -1.8
- Ethanol: -0.1
- Ranitidin: 0.3
- Paracetamol: 0.5
- Cyclohexan: 3.4
- Ibuprofen: 3.5
- Isotretinoin: 6.3
- Betacarotin: 13.5
Physikochemische Eigenschaften
Literatur- Fachliteratur
- Hermens J.L., de Bruijn J.H., Brooke D.N. The octanol-water partition coefficient: strengths and limitations. Environ Toxicol Chem, 2013, 32(4), 732-3 Pubmed
- Vögtli A., Ernst B. Moderne Pharmakokinetik. Transport durch Membranen. Weinheim: Wiley-VCH, 2010
Interessenkonflikte: Keine / unabhängig. Der Autor hat keine Beziehungen zu den Herstellern und ist nicht am Verkauf der erwähnten Produkte beteiligt.